João Antônio nasceu em Florença, aos 14 de setembro de 1674, filho único do marquês Donato Guadagni e da esposa Maddalena (nome de solteira: Corsini), irmã do futuro Papa Clemente XII.
Em 3 de maio de 1696 recebeu o doutorado in utroque iure na universidade de Pisa. Transferiu-se a Roma como advogado. Pouco depois, retornou a Florença e, seguindo sua vocação religiosa contra o parecer da família, entrou nos carmelitas descalços de Arezzo. Emitiu a profissão religiosa em 1º de novembro de 1700, adotando o nome de João Antônio de São Bernardo. Continuou os estudos de filosofia e teologia no convento da Ordem em Florença. Em 1702, recebeu a ordenação sacerdotal. Foi prior do convento de Florença e, em seguida, provincial na região da Etrúria, onde fundou um convento em Pisa. Em 1724, a pedido do grão-duque da Toscana, foi eleito bispo de Arezzo. Recebeu a consagração das mãos do tio, então cardeal, em Roma, na igreja de Santa Maria della Scala, em 31 de dezembro daquele ano.
Fez o ingresso solene em Arezzo no dia 9 de março de 1725. Em 1730, ali celebrou um sínodo, tanto para afirmar alguns princípios sobre o governo da diocese quanto para alertar o clero sobre os erros do jansenismo.
No conclave de 1730, o tio materno foi eleito Papa e tomou o nome de Clemente XII. Este o criou cardeal em seu segundo consistório, acontecido em 24 de setembro de 1831. Em 14 de outubro, recebeu o barrete cardinalício na catedral de Arezzo, com o título presbiteral dos Santos Silvestre e Martino ai Monti. No ano seguinte, pediu demissão do cargo de bispo para dirigir-se a Roma, onde foi nomeado vigário para a diocese de Roma, ofício que ocupou até a morte. Em 1738, tornou-se abade comendatário da abadia de Grottaferrata.
Em 1750 se tornou cardeal bispo de Frascati. Em 1756, nomeado subdecano do colégio cardinalício, optou pela sede suburbicária de Porto e Santa Rufina.
Participou dos dois conclaves do seu cardinalato – o de 1740, que, com a morte do tio, testemunhou a eleição de Bento XIV; e o de 1758, com a eleição de Clemente XIII.
Morreu em Roma, em 15 de janeiro do ano seguinte, em odor de santidade. Os funerais aconteceram na igreja romana de Santa Maria della Scala, da sua Ordem, onde está sepultado.
Em 1763 abriu-se o processo para a Causa de beatificação e canonização.
